Следствием осмотического механизма образования желчи является то, что нарушенная функция его насосов приводит к нарушению потока желчи, то есть холестазу. Функция этих насосов подчеркивается рядом унаследованных холестатических заболеваний, вызванных мутациями в этих генах. Нарушенная или нерегулируемая функция транспортера также участвует в патогенезе приобретенных холестатических синдромов.

Генетические формы холестаза

Уже давно известно, что существует группа педиатрических пациентов, страдающих наследственной формой прогрессирующего внутрипеченочного холестаза. Эта болезнь часто проявляется у детей. Она представляет собой статорную болезнь, диарею, желтуху с прерывистыми обострениями и гепатоспленомегалию. Исход заболевания, как правило, фатальный из-за печеночной недостаточности в течение первого десятилетия жизни. Появление трансплантации печени для детей предоставило возможность вылечить этих пациентов. В дальнейших исследованиях биохимические и гистологические особенности обеспечили поддержку гетерогенности этого заболевания. В первую очередь группа таких пациентов делится на две части: одну подгруппу пациентов с высокой сывороточной активностью -глутамилтрансферазы, а другая - с нормальной сывороточной. Гистология печени пациентов с высокой сывороточной активностью показала заметную пролиферацию и цирроз желчных протоков, которая отсутствовала или была значительно менее выражена, чем у пациентов с низкой сывороточной активностью. За последние несколько лет был достигнут значительный прогресс в выявлении генетического фона этой группы пациентов. Существует, по меньшей мере, три группы, которые в настоящее время обычно обозначаются как тип 1, тип 2 и тип 3. У пациентов 1-го и 2-го типа низкая сывороточная активность, в то время как у пациентов с типом 3 - высокая сывороточная активность.

Прогрессивный семейный внутрипеченочный холестаз типа 1 (ранее назывался болезнью Байлера)

Болезнь Байлера прежде всего проявляется как хронический внутрипеченочный холестаз. Концентрации желчных солей в сыворотке очень высоки и очень низкие в желчи, что говорит о том, что печеночный транспорт нарушен. Кроме того, пациенты типа 1 страдают от водянистой диареи. Желтуха у этих пациентов рассматривается как вторичное следствие недостаточного потока желчи, причем последнее зависит от секреции желчных солей.

Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (БРИК)

При идентификации болезни для типа 1 и ответственного гена стало ясно, что тот же ген мутирован в БРИК. БРИК, скорее всего, представляет собой мягкую форму типа 1. Тип 1 может начинаться с приступов холестаза и постепенно развивается в хронический стойкий холестаз, но у пациентов с БРИК фенотип остается ограниченными периодами холестаза, которые разрешаются после нескольких дней до нескольких месяцев. Важно отметить, что при разрешении холестаза он не обнаруживает заметного повреждения печени. Основными особенностями БРИК являются увеличение концентрации соли в сыворотке, желтуха и зуд.

Прогрессивный семейный внутрипеченочный холестаз типа 2

Фенотип этой формы очень похож на фенотип типа 1. Было показано, что локализация болезни этой подгруппы пациентов находится в хромосоме. Впоследствии было обнаружено, что такие пациенты имеют мутации в гене, который присутствует в этой области. Тот факт, что мутации в гене приводят к фактическому отсутствию желчных солей из желчи, привел к выводу, что причиной является основной желчный солевой транспортер в канальцевой мембране.

Прогрессивный семейный внутрипеченочный холестаз типа 3

Как упоминалось выше, эта форма принципиально отличается от типов 1 и 2 тем, что у этих пациентов высокая активность в сыворотке. Начинается это заболевание несколько позже, чем в двух других формах, но гистологическая картина более суровая; существует сильная пролиферация желчных протоков и цирроз. Наиболее характерными чертами заболевания являются портальная гипертензия, гепатоспленомегалия, желтуха и зуд. При отсутствии лечения заболевание развивается при печеночной недостаточности.

Холестаз беременности

Внутрипеченочный холестаз беременности представляет собой обратимую форму холестаза, которая может развиться в третьем триместре беременности и обычно быстро решается после родов. Частота составляет от 10 до 100 случаев на 10 000 беременностей, но для этого явления существует сильная этническая основа. Примечательно, что в чилийском населении болезнь развивается на 16% беременностей, а в пределах арауканской индийской субпопуляции - даже до 28%.Основными симптомами являются зуд и, в меньшей степени, желтуха. Уровни желчной соли сыворотки увеличены. Сообщалось об увеличении случаев плода, преждевременных родов и даже мертворождений в связи с болезнью.

Холестаз, связанный с воспалением и сепсисом

Сепсис связан с нарушением желчной секреции. Пациенты с сепсисом часто развивают конъюгированную гипербилирубинемию, предполагая, что секреция билирубина в желчи скомпрометирована. Снижение активности экспрессии трансплантата печени способствует холестазу.

Гиперхолестеринемия холестаза

Хорошо известно, что у пациентов, страдающих хроническим холестазом, развивается гиперхолестеринемия. Аномальный «холестатический» липопротеин был охарактеризован как однослойный везикул с люминесцентным просветом и обозначился как липопротеин. Во время обструктивного холестаза непрерывное образование липидных везикул и высвобождение в плазму приводит к нарушению регуляции холестеринового гомеостаза.